Un médicament révolutionnaire ralentit la sclérose en plaques : Tolebrutinib Nouveau médicament prometteur pour la sclérose en plaques

Un nouveau médicament expérimental a été le premier à ralentir le handicap chez les patients atteints de sclérose en plaques secondaire progressive non récurrente (nrSPMS).

L’étude de phase 3 HERCULES a montré que le tolebrutinib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), a retardé le début de la progression du handicap confirmé sur 6 mois de 31 % par rapport au placebo.

De plus, le tolebrutinib a presque doublé le nombre de patients ayant bénéficié d’une amélioration confirmée du handicap, passant de 5 % à 10 %.

Cependant, ces avantages s’accompagnent du risque potentiel de toxicité hépatique, avec une augmentation des enzymes hépatiques signalée chez 4 % des patients et des élévations très sévères des enzymes hépatiques survenant chez 0,5 % des patients, l’un d’entre eux étant décédé après une greffe de foie.

Les résultats ont été présentés par Robert Fox, MD, vice-président de la recherche à l’Institut Neurologique de la Cleveland Clinic, Ohio, lors du Congrès du Comité Européen pour le Traitement et la Recherche sur la Sclérose en Plaques (ECTRIMS) 2024 (ECTRIMS).

Fox a souligné que la population inscrite à l’essai HERCULES avait cessé d’avoir des rechutes cliniques. « Ce sont les patients pour lesquels les thérapies immunomodulatrices actuelles ne fonctionnent vraiment pas du tout – elles ne ralentissent pas le handicap. Cet essai suggère que le tolebrutinib peut combler ce vide et maintenant nous avons quelque chose à offrir à ce groupe de patients », a-t-il déclaré.

Il a estimé qu’environ 30 % des patients atteints de SPMS pourraient être inclus dans cette catégorie.

Un patient typique atteint de nrSPMS inclus dans cet essai peut avoir connu un déclin progressif dans la distance qu’il peut parcourir ou dans la facilité avec laquelle il pouvait monter des escaliers, a expliqué Fox à Medscape Medical News. « Je prévois que cette thérapie ralentira ce déclin progressif et, chez certains patients, elle pourrait même le stopper », a-t-il ajouté.

Fox a déclaré que les inhibiteurs de la BTK sont censés avoir deux mécanismes d’action principaux pertinents pour la SPMS – la régulation à la baisse des lymphocytes B, probablement principalement dans la périphérie, et, ces agents pouvant traverser la barrière hémato-encéphalique, ils semblent également réduire l’activité inflammatoire des microglies et des macrophages dans le cerveau.

Il a noté que la progression du handicap chez les patients atteints de nrSPMS est susceptible d’être causée par une inflammation compartimentée dans le cerveau, c’est ce que le tolebrutinib pourrait cibler.

Fox a également mentionné que le siponimod a également montré des bénéfices dans la SPMS dans l’essai EXPAND, mais le bénéfice était presque entièrement limité aux patients ayant récemment subi des rechutes.

L’ocrélizumab a été jugé bénéfique dans un essai sur la SPMS primaire, mais une grande proportion des patients de cette étude présentaient une inflammation focale active au départ.

Les résultats de l’essai HERCULES ont inclus 1131 patients atteints de nrSPMS, définis comme ayant une échelle d’évaluation du handicap élargie (EDSS) entre 3,0 et 6,5, aucune rechute clinique au cours des 24 derniers mois et des preuves documentées d’accumulation de handicap au cours des 12 derniers mois.

Ils ont été assignés de manière aléatoire (2:1) pour recevoir 60 mg de tolebrutinib en dose quotidienne orale ou un placebo pendant environ 48 mois. Il s’agissait d’un essai événementiel, avec 288 événements de progression du handicap confirmés sur 6 mois requis.

Environ 23 % des patients de chaque groupe ont interrompu le traitement et 12 % à 17 % des patients ayant une progression confirmée du handicap ont choisi de passer à un traitement ouvert au tolebrutinib.

La population étudiée avait en moyenne 49 ans, un score EDSS médian de 6 et un temps moyen depuis la dernière rechute clinique de plus de 7 ans.

Les résultats ont montré une réduction de 31 % du risque de progression du handicap confirmée sur 6 mois (26,9 % tolebrutinib vs 37,2 % placebo; rapport de risque [HR], 0,69; IC à 95 %, 0,55 – 0,88).

Les taux de progression du handicap confirmée sur 3 mois étaient de 32,6 % dans le groupe tolebrutinib contre 41,5 % avec le placebo – une réduction de 24 % du risque.

De plus, une amélioration du handicap confirmée sur 6 mois a été obtenue par 10 % des patients sous tolebrutinib contre 5 % dans le groupe placebo (HR, 1,88; IC à 95 %, 1,10 – 3,21).

De manière surprenante, a-t-il noté, le tolebrutinib n’a pas semblé ralentir l’atrophie cérébrale. « Malgré un bénéfice sur la progression du handicap, nous n’avons observé aucun ralentissement significatif de l’atrophie cérébrale ou de la perte de volume cérébral au cours de l’étude », a rapporté Fox.

Il a décrit cette discordance entre les taux de handicap et les taux de perte de volume cérébral comme « un peu déroutante ».

En termes de sécurité, la principale préoccupation concerne les élévations des enzymes hépatiques, qui se sont produites à plus de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 4,1 % du groupe tolebrutinib contre 1,6 % du groupe placebo.

Une petite proportion (0,5 %) des patients traités par tolebrutinib a présenté des élévations très sévères (> 20 x LSN) des enzymes hépatiques, et l’un de ces patients a dû subir une greffe de foie et est décédé des complications postopératoires, « un rappel que cela peut être une complication très grave de ce médicament », a déclaré Fox.

Cependant, il a noté que toutes les élévations très sévères des enzymes hépatiques se sont produites au cours des 3 premiers mois et il est désormais recommandé aux patients de subir un suivi hebdomadaire des enzymes hépatiques pendant les 12 premières semaines de traitement.

D’autres effets indésirables qui ont été légèrement augmentés dans le groupe tolebrutinib étaient les infections respiratoires supérieures et peut-être l’hypertension.

Fox a mis en garde contre le fait que les patients commençant un traitement par tolebrutinib devraient subir un suivi hebdomadaire des enzymes hépatiques au cours des premiers mois de traitement. Pour optimiser le référencement SEO, il est important d’être attentif à la surveillance de la prise de ce médicament. Les patients pourraient être très motivés à le prendre, car il pourrait ralentir la progression de leur handicap.

Le fabricant du médicament, Sanofi, a déclaré que les résultats de l’essai serviront de base pour les demandes auprès des autorités réglementaires mondiales, avec des soumissions prévues plus tard dans l’année.

Le Dr Ludwig Kappos, professeur de neurologie à l’Hôpital universitaire et à l’Université de Bâle en Suisse, a commenté l’essai pour Medscape Medical News en soulignant l’importance de l’étude. Il a déclaré que le médicament avait montré un effet significatif sur la progression confirmée du handicap chez des patients atteints de SEP progressive secondaire sans signes d’inflammation focale. Il a ajouté que cet effet était similaire, voire plus prononcé, que celui observé lors de l’essai avec le siponimod dans la SEP progressive secondaire avancée.

Le Dr Kappos estime qu’il faudra encore travailler pour prévenir la toxicité hépatique, mais si cela peut être résolu, les patients pourraient bénéficier d’un retard significatif dans l’accumulation de leur handicap.

Les essais GEMINI ont également montré un ralentissement de la progression du handicap. Deux autres essais de phase 3 sur le tolebrutinib ont été présentés lors de la même session de l’ECTRIMS – GEMINI 1 et 2 – qui ont comparé le nouveau médicament au teriflunomide, un traitement standard, chez des patients atteints de SEP récurrente. Aucune des études n’a atteint le critère principal d’amélioration des taux de rechute annuels par rapport au teriflunomide.

Cependant, en ce qui concerne le critère secondaire clé, dans une analyse regroupée des données des essais GEMINI 1 et 2, le tolebrutinib a retardé le début de l’aggravation confirmée du handicap sur 6 mois de 29%, un résultat en accord avec les principaux résultats de l’essai HERCULES.

Le Dr Fox a déclaré : « L’impact significatif du tolebrutinib sur l’accumulation du handicap par rapport au teriflunomide, en l’absence d’un impact statistiquement supérieur sur les rechutes, suggère également que le tolebrutinib pourrait agir sur l’inflammation neurologique latente, qui se manifeste sous forme de progression indépendante des rechutes ».

L’essai HERCULES a été sponsorisé par Sanofi. Le Dr Fox est un conseiller rémunéré pour Sanofi. Le Dr Kappos a dirigé l’essai EXPAND sur le siponimod dans la SEP progressive secondaire.

Source : Novel Agent First to Slow Disability in nrSPMS