Révélation : L’accumulation de matrice extracellulaire dans l’hypothalamus et l’insulino-résistance

Une nouvelle recherche révèle comment l’accumulation de la matrice extracellulaire (MEC) dans l’hypothalamus du cerveau conduit à la résistance à l’insuline, ouvrant la voie à des thérapies innovantes ciblant l’obésité et le diabète.

Dans une récente étude publiée dans la revue Nature, des chercheurs ont rapporté que le remodelage pathogène de la matrice extracellulaire (MEC) hypothalamique au sein de l’hypothalamus, spécifiquement autour des neurones du noyau arqué (ARC), favorise les maladies métaboliques.

La résistance à l’insuline est étroitement liée au remodelage de la MEC dans les tissus périphériques, où la fibrose (dépôt excessif de MEC) altère la signalisation et l’action de l’insuline. Traditionnellement, la fibrose était supposée se produire uniquement dans les tissus périphériques. Néanmoins, des preuves croissantes indiquent que le remodelage de la MEC peut également se produire dans le cerveau, en particulier dans l’hypothalamus, et a été observé dans des maladies neurologiques sévères et après une blessure cérébrale aiguë.

Des rapports récents suggèrent la formation d’un sous-type unique de MEC, les filets périneuronaux (PNN), autour des neurones exprimant le peptide apparenté à l’agouti (AgRP) dans le noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). Ces PNN servent de barrière régulatrice qui contrôle l’excitabilité des neurones en se liant à des molécules extracellulaires. La formation de PNN influence la fonction de l’AgRP, car sa perte entraîne une densité de fibres plus élevée et des changements dans le nombre de cellules.

Dans la présente étude, les chercheurs ont rapporté que la MEC de l’ARC devient augmentée et remodelée au cours du développement des maladies métaboliques, entravant spécifiquement la pénétrance de l’insuline, ce qui contribue directement à la résistance à l’insuline au sein des neurones. Ils ont observé des PNN dans tout l’hypothalamus médiobasal chez les souris après une coloration à la lectine de Wisteria floribunda. La coloration des PNN était importante dans l’ARC mais significativement moins, bien que notable, dans l’hypothalamus ventromédial (HVM).

Les chercheurs ont également découvert que les PNN de l’ARC présentent un renouvellement rapide, beaucoup plus rapide que dans d’autres régions du cerveau. Ce remodelage rapide dans des conditions obésogènes accélère le dépôt de PNN et favorise la neurofibrose, entraînant une dysfonction de la signalisation de l’insuline. L’intensité et la surface de coloration des PNN ont augmenté chez les souris obèses induites par l’alimentation riche en graisses et en sucres (HFHS) pendant 12 semaines. Le remodelage des PNN après l’alimentation avec un régime HFHS n’a pas été détecté dans l’HVM ou le cortex granulaire rétrosplénial (RSG), suggérant que le remodelage de la MEC lié à l’obésité était spécifique à l’ARC.

Les chercheurs ont qualifié le dépôt excessif et le remodelage des PNN de l’ARC de « neurofibrose », qui contribue significativement aux maladies métaboliques. Dans des conditions de régime standard, 24% des neurones pro-opiomélanocortine et 45% des neurones AgRP dans l’ARC étaient enserrés dans les PNN. Cette proportion a particulièrement augmenté pour les neurones AgRP au cours de l’évolution de la maladie métabolique, même sans augmentation du nombre de neurones, ce qui indique que la neurofibrose se développe autour des neurones AgRP dans les maladies métaboliques.

Les chercheurs ont constaté que l’expression de diverses protéases de la MEC était significativement réduite dans l’hypothalamus médiobasal chez les souris obèses par rapport aux souris maigres, tandis que l’expression de leurs inhibiteurs était significativement augmentée. Ce ralentissement du renouvellement des composants de la MEC, entraîné par la suppression des protéases, favorise l’accumulation excessive de PNN. Ensuite, l’équipe a désassemblé sélectivement les PNN de l’ARC chez les souris DIO en les traitant avec la chondroïtinase ABC (chABC) et a observé une perte de poids progressive, une réduction de l’apport calorique et une adiposité réduite.

Cependant, les souris traitées avec le véhicule et nourries par paire n’ont pas montré de diminution similaire de l’adiposité ou du poids corporel. Importamment, l’étude a démontré que les avantages du démontage de la neurofibrose de l’ARC sur l’homéostasie du glucose ont été observés avant les changements de poids corporel, soulignant l’impact direct de la neurofibrose sur la signalisation de l’insuline. D’autres expériences ont indiqué que la neurofibrose entrave l’entrée et la signalisation de l’insuline.

Ensuite, l’équipe a évalué l’effet de la neurofibrose sur la fonction des neurones AgRP. Après l’alimentation HFHS, plus de 82% des neurones AgRP tiraient spontanément, ce qui est passé à 33% après le démontage des PNN de l’ARC. De plus, le potentiel de membrane de repos et la fréquence de tir étaient significativement réduits. De plus, les chercheurs ont noté une inflammation hypothalamique induite par le régime chez les souris DIO.

Ainsi, ils ont étudié son rôle dans la neurofibrose en utilisant des virus adéno-associés anti-inflammatoires (AAV) exprimant le récepteur soluble du facteur de nécrose tumorale (TNF) 1α (TNFR1α) et le récepteur du facteur de croissance transformant β (TGFβR) dans l’ARC avant l’apparition de la DIO. L’inhibition des facteurs inflammatoires hypothalamiques a modifié l’expression génique des protéases de remodelage de la MEC et de leurs inhibiteurs.

Les résultats suggèrent fortement que l’inflammation hypothalamique est un moteur clé de la neurofibrose. L’atténuation de la neurofibrose en inhibant l’inflammation a entraîné une réduction significative des marqueurs de maladies métaboliques, tels qu’une baisse de l’apport alimentaire, une adiposité réduite, une diminution de la prise de poids, une satiété accrue, un meilleur contrôle glycémique, une sensibilité accrue à l’insuline et une dépense énergétique plus élevée. Ensuite, l’inflammation hypothalamique a été induite chez des souris en bonne santé en administrant des AAV pour augmenter l’expression de TNFα et TGFβ.

Ainsi, la neurofibrose induite par l’inflammation chez les souris maigres a entraîné une augmentation de l’adiposité, une prise de poids, une diminution de la dépense énergétique, un contrôle glycémique altéré, une résistance à l’insuline, une diminution de la satiété et une hyperphagie. Ces résultats soulignent le rôle central de la neurofibrose dans le lien entre l’inflammation et la dysfonction métabolique. Enfin, les chercheurs ont utilisé le fluorosamine, un inhibiteur de petite molécule, pour explorer le potentiel pharmacologique de cibler la neurofibrose. La fluorosamine a été administrée de manière intracérébroventriculaire aux souris DIO pendant 10 jours.

Ce traitement a significativement atténué la neurofibrose dans l’ARC, favorisé la perte de poids, augmenté la dépense énergétique, diminué l’adiposité, amélioré le contrôle glycémique et supprimé l’apport alimentaire. De manière remarquable, l’administration de fluorosamine a rétabli la sensibilité à l’insuline et amélioré les résultats métaboliques, même au stade tardif du diabète de type 2, soulignant son potentiel thérapeutique. De plus, l’administration intranasale de fluorosamine a atténué la neurofibrose de l’ARC, avec des améliorations métaboliques similaires à l’injection intracérébroventriculaire.

En conclusion, l’étude a identifié le remodelage pathogène de la MEC dans l’ARC du cerveau, soulignant qu’il s’agit d’un mécanisme de développement des maladies métaboliques. Le renouvellement rapide des PNN dans l’ARC suggère un rôle dynamique du remodelage de la MEC dans la progression de la maladie, offrant une cible prometteuse pour les interventions thérapeutiques. L’abolition de la neurofibrose de l’ARC a rétabli la fonction des neurones AgRP et amélioré la régulation de la faim, la satiété, le contrôle glycémique et la dépense énergétique.

Dans l’ensemble, ces résultats valident la neurofibrose comme une cible cruciale pour le traitement de l’obésité et du diabète, la fluorosamine démontrant un potentiel significatif en tant qu’approche thérapeutique novatrice.

Source : Hypothalamic ECM remodeling drives insulin resistance, contributing to obesity and diabetes